Гипергликемия после еды: причины и осложнения

У людей с правильной толерантностью к глюкозе постпрандиальная гипергликемия обычно не превышает 140 мг/дл и возвращается к значениям до еды через 2-3 часа. Это означает, что в течение большей части суток концентрация глюкозы не зависит от еды.

В период, когда мы не кушаем, концентрация глюкозы в сыворотке крови регулируется сложным гормональным механизмом, в котором главную роль играет правильно выделяемый и работающий инсулин.

Контроль уровня сахара после еды основан на определении глюкозы через 2 часа после начала приема пищи. Это должен делать каждый больной дома с использованием глюкометра.

Глюкометр это электронное устройство, позволяющее самостоятельно измерять сахар в крови. Капля крови из подушки пальца размещается на кончике глюкометра, который через несколько секунд позволяет узнать результат. Каждый больной диабетом должен самостоятельно контролировать свою гликемию, а кроме того, вести дневник пациента.

В такой дневник записывают результаты самоконтроля уровня сахара в крови, наблюдаемые симптомы, данные, касающиеся еды и форм лечения, инфекции и болезни, стрессы, даты месячных, физическую активность.

Зачем измерять уровень глюкозы после еды?

Постпрандиальная гликемия (ППГ) – повышение уровня глюкозы в крови после еды. Более 250 млн человек в мире и около 8 млн в России болеют сахарным диабетом. Ежегодно количество больных продолжает увеличиваться независимо от возраста и страны проживания.

Их жизнь омрачается возникновением серьезных осложнений с стороны глаз, почек, нервной и сердечнососудистой систем, «диабетической стопы». Причиной этих осложнений является плохой контроль гликемии, который оценивается по уровню гликированного гемоглобина HbA1c, отражающего все колебания глюкозы крови в течение 3 месяцев.

Важно!Гликемия складывается из глюкозы плазмы натощак и пиков после приема пищи (постпрандиальной гликемии – ППГ). У лиц без сахарного диабета уровень глюкозы крови поддерживается в очень строгом диапазоне, и пики глюкозы через 60 минут после начала приема пищи редко достигают 7,8 ммоль/л и возвращаются к уровню до еды в течение 2–3 часов.

У пациентов с сахарным диабетом уровень глюкозы крови через 2 часа после начала приема пищи близок к пиковому значению и обеспечивает оценку ППГ.

Клиническая практика доказала, что резкий всплеск всех осложнений сахарного диабета наблюдается, если уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) превышает 7%, при этом 70% вклада в уровень HbA1c вносит уровень гликемии через 2 часа после еды (ППГ) > 7,8 ммоль/л.

В «Рекомендациях по контролю постпрандиальной гликемии» Международной федерации диабета (IDF, 2007 год), основанных на высоком уровне доказательности, подтверждается, что ППГ опасна и должна подвергаться коррекции.

«12817»]

Неконтролируемое повышение уровня глюкозы после еды повреждает внутреннюю оболочку сосудов – ткань эндотелия, вызывая развитие микро- и макроангиопатии. Острые пики ППГ сопровождаются не только глюкозотоксичностью, но и липотоксичностью, способствуя прогрессированию атеросклероза.

ППГ является независимым фактором риска развития макроангиопатии и сердечно-сосудистых заболеваний у людей с сахарным диабетом (СД) типа 1 и особенно типа 2 (основной причины смерти больных). ППГ связана с повышенным риском ретинопатии, ряда онкологических заболеваний, нарушением познавательных функций у лиц пожилого возраста.

Кроме того, имеется зависимость между плохим контролем гликемии и развитием депрессии, которая, в свою очередь, становится серьезным препятствием в изменении лечения СД.

Внимание!Для снижения всех рисков осложнений важно достижение целевых значений глюкозы как натощак, так и через 2 часа после еды. С этой целью используются различные комбинации сахароснижающих препаратов и
немедикаментозных средств, включая рациональное питание и физические нагрузки.

Уровень глюкозы в плазме через 2 часа после еды не должен превышать 7,8 ммоль/л при этом желательно избегать гипогликемий (2-часовой интервал определен в связи с рекомендациями большинства диабетических и медицинских организаций).

Самоконтроль остается оптимальным методом мониторинга глюкозы. Для пациентов с СД типа 1 и типа 2 на инсулинотерапии самоконтроль должен проводиться не менее 3-х раз в день. Для пациентов без инсулинотерапии самоконтроль также важен, но его режим подбирается индивидуально в зависимости от показателей гликемии и вида сахароснижающей терапии.

Контроль эффективности лечения должен проводиться так часто, как это необходимо для достижения целевых значений гликемии натощак и через 2 часа после еды.

IDF (Международная федерация диабета) предлагает следующие критерии оптимального управления СД: HbA1c меньше или равно 6,5%, глюкоза плазмы натощак менее 6,1 ммоль/л, через 2 часа после еды (ППГ) менее 7,8 ммоль/л.

В течение суток человек всего 5 часов (с 3.00 до 8.00) находится в «состоянии натощак», а все остальное время – после приема пищи или в процессе ее всасывания (абсорбции). Поэтому становится понятным, что измерение глюкозы только перед завтраком малоинформативно для оценки степени компенсации, изменения лечения и плана питания.

Профессор L’ Monnier (Франция) рекомендует людям с сахарным диабетом проводить самоконтроль по следующей схеме:

• 1 тип диабета (если завтрак в 8.00): 8.00–12.00–17.00–23.00.
• 2 тип диабета (при HbA1c от 6,5% до 8%): в 8.00–10.00–14.00–17.00, поскольку в 10.00 чаще самый высокий уровень гликемии, а уровень глюкозы в 14.00 чаще всего коррелируется с HbA1c.

Критерии компенсации:

• HbA1c ≤ 6,5%,
• глюкоза плазмы натощак < 6,1 ммоль/л,
• через 2 часа после еды (ППГ) < 7,8ммоль/л

Постпрандиальная гипергликемия — фактор риска осложнений сахарного диабета 2-го типа: современные принципы коррекции

В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа. При сохранении этой тенденции число больных увеличится до 215,6 млн к 2010 г. и до 300 млн к 2030 г.

Применение пероральных противодиабетических препаратов и инсулина привело к тому, что острые осложнения диабета стали редкой причиной смерти больных СД 2-го типа. Однако серьезной проблемой остаются микрососудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, нейропатия; основную угрозу для больных СД 2-го типа представляют макрососудистые осложнения (прежде всего инфаркт миокарда и инсульт), доля которых в структуре смертности достигает 65%.

Совет!Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена тем, что СД 2-го типа является одним из важных факторов риска атеросклероза и часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие.

Одна из основных причин повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений при СД — гипергликемия, инициирующая повреждение эндотелия сосудов, дисфункция которого приводит к развитию атеросклероза. Сравнительный анализ показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД и без него свидетельствует о достоверно более высоких уровнях данного показателя у больных СД независимо от возраста и пола.

Многочисленные проспективные исследования подтверждают связь между показателями смертности от сердечно-сосудистой патологии и уровнем НbА1с у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [15] (рис. 4, см. бумажную версию журнала), в связи с чем необходимо поддержание строгой компенсации СД для достижения потенциального эффекта — снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии.

«12817»]

В норме поджелудочная железа отвечает на подъем гликемии выбросом инсулина (ранний пик), однако у больных СД 2-го типа наряду с инсулинорезистентностью (ИР) снижена первая фаза секреторного ответа на пищевую нагрузку и фактически отсутствует вторая — медленная фаза, в процессе которой секреция инсулина характеризуется монотонностью, что обусловливает чрезмерную постпрандиальную гипергликемию, несмотря на избыточную секрецию инсулина. В итоге развивается состояние несоответствия временной продукции инсулина с диссоциацией гликемии и инсулинемии.

Рассматривая стандартный трехразовый режим питания, отметим, что основное время в течение суток приходится на состояние после еды либо на постабсорбционное состояние (рис. 5, см. бумажную версию журнала). Следовательно, избыточное повышение уровня глюкозы в крови после еды, с одной стороны, является ранним и наиболее адекватным диагностическим признаком СД 2-го типа, с другой — имеет неблагоприятное прогностическое значение с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждает одно из последних исследований в данной области DECODE (Diabetic Epidemiology Collaborative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe).

Максимальный рост смертности отмечен в группе повышенной (>11,1 ммоль/л) постпрандиальной гликемии. По результатам этого исследования, снижение постпрандиальной гликемии на 2 ммоль/л потенциально может снизить смертность при СД на 20—30%.

Данные Хельсинкского исследования полицейских (Helsinki Policemen Study) указывают на повышенный риск сердечно-сосудистой патологии: 5-летняя частота летальных исходов от ишемической болезни сердца у мужчин в возрасте 30—59 лет достоверно коррелировала с повышенным показателем гликемии через 1 час в ходе глюкозотолерантного теста.

Важно!Точный механизм, посредством которого постпрандиальная гипергликемия приводит к сосудистым осложнениям, неизвестен, хотя выдвигались предположения, что высокая постпрандиальная гликемия может оказывать своего рода токсическое действие на клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Наиболее важным звеном взаимосвязи между постпрандиальной гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями является активация оксидативного стресса, что выражается повышением уровня малонового диальдегида в плазме при гипергликемии и одновременным снижением циркулирующих антиоксидантов.

Высокая концентрация глюкозы вызывает структурные и функциональные нарушения в эндотелиальных клетках, что увеличивает их проницаемость и поступление различных веществ, в том числе липидов, из кровотока в стенку кровеносного сосуда, тем самым инициируя и ускоряя процесс атеросклероза.

Постпрандиальная гипергликемия ведет к гиперпродукции свободных радикалов и тромбина, что увеличивает риск тромбообразования у больных диабетом. Кроме того, при острой гипергликемии повышается концентрация адгезивных молекул IСАМ-1, что усиливает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия — первый этап атерогенеза.

До настоящего времени стимуляторами секреции инсулина, применяющимися для лечения диабета 2-го типа, являлись препараты сульфонилмочевины, сахароснижающее действие которых может продолжаться несколько часов, в связи с чем их часто назначают один раз в сутки.

В исследованиях показано, что абсолютные значения концентраций инсулина натощак у больных диабетом 2-го типа соответствуют таковым у здоровых лиц, несмотря на повышенные концентрации глюкозы. Более того, общее количество инсулина, секретируемого за 24 часа, у лиц без диабета и больных диабетом 2-го типа одинаково, что указывает на необходимость устранения недостаточности постпрандиальной секреции инсулина.

Нарушение функции β-клеток во время и после приема пищи у больных СД 2-го типа резко отрицательно влияет на обмен глюкозы. Постпрандиальные концентрации глюкозы значительно повышаются и не нормализуются перед следующим приемом пищи, что приводит к увеличению гликемии в целом (т.е. повышению гликемии натощак).

Однако снижение постпрандиальных концентраций глюкозы способствует снижению гликемии натощак, поскольку у многих больных диабетом 2-го типа поздняя постпрандиальная секреция инсулина и секреция его натощак находятся в пределах нормы. Следовательно, назначая адекватную терапию только во время приема пищи, можно добиться контроля гликемии в течение 24 часов.

Современные методы лечения не нацелены специально на прандиальную секрецию инсулина. Наиболее часто используемый препарат сульфонилмочевины — глибенкламид — снижает концентрацию глюкозы на 24 часа, но не корректирует аномальный тип секреции инсулина и не влияет на постпрандиальную гипергликемию у больных диабетом 2-го типа.

Недостатками препаратов этой группы являются также риск эпизодов гипогликемии и развитие вторичной резистентности при длительном лечении в результате истощения функции β-клеток поджелудочной железы, поэтому поиск новых средств для лечения СД 2-го типа продолжается.

Внимание!Теоретически назначение во время еды препарата быстрого действия, стимулирующего непродолжительную секрецию инсулина, должно привести к восстановлению ее нормального типа исключительно на время приема пищи (т.е. имитировать физиологический ответ на прием пищи у здоровых лиц). Альтернативная тактика терапии — прандиальная регуляция глюкозы — представляет собой новый подход к лечению больных СД 2-го типа.

На основе принципа приема препарата во время еды разработан новый химический класс — прандиальные регуляторы гликемии, механизм действия которых опосредован через избирательную стимуляцию β-клеток. Возможность посредством использования гипогликемизирующих препаратов устранить прандиальные пики гликемии, являющиеся самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии и смертности, позволяет выработать современную стратегию в лечении СД 2-го типа.

При определении критериев «идеального» препарата для лечения сахарного диабета 2-го типа, обеспечивающего оптимальные физиологические колебания гликемии в течение суток, актуально:

• быстрое начало действия после приема пищи;
• короткая продолжительность действия;
• быстрое выведение и отсутствие кумуляции;
• длительный контроль гликемии.

Кроме того, препарат должен замедлять всасывание углеводов, снижать продукцию глюкагона, повышать чувствительность тканей к инсулину.

Из известных средств в определенной мере соответствуют названным критериям:

• ингибиторы всасывания глюкозы (акарбоза, миглитол);
• ультракороткие аналоги инсулина (новорапид, хумалог);
• регуляторы прандиальной гипергликемии (репаглинид, натеглинид).

В последнее время исследуется роль амилина и лептина в патогенезе СД 2-го типа и их влияние на углеводный обмен. Ингибиторы всасывания глюкозы оказывают блокирующее действие на кишечные α-гликозидазы, участвующие в расщеплении полисахаридов, замедляют всасывание моно- и дисахаридов в просвете кишечника.

Акарбоза позиционируется как фармакологический препарат для лечения и профилактики СД 2-го типа. В пилотном исследовании показано, что акарбоза снижает всасывание глюкозы в кишечнике, тем самым уменьшая постпрандиальную гипергликемию, что приводит к понижению постпрандиального уровня инсулина в крови. Уменьшение выработки инсулина в условиях контролируемого постпрандиального состояния теоретически может оказывать протективное действие на инсулин-продуцирующие клетки.

«12817»]

Кроме того, в результате 4-месячного применения акарбозы у некоторых пациентов отмечено снижение инсулинорезистентности; немаловажно, что длительное использование этого препарата не оказывает токсического действия. Акарбоза нивелирует суточные колебания глюкозы в крови и не вызывает прибавки веса. Однако следует учитывать, что ингибиторы всасывания глюкозы могут вызывать метеоризм и абдоминальный дискомфорт, а при патологии печени — повышение уровня печеночных трансаминаз.

Особенностями применения аналогов ультракоротких инсулинов являются быстрое начало действия (через 10—15 минут), достижение максимальной концентрации в крови к 40-й минуте — в 2 раза быстрее и активнее, чем при использовании человеческих инсулинов. Таким образом, аналоги ультракороткого инсулина, имитируя действие пищевого инсулина, в большей степени, чем инсулины короткого действия, влияют на постпрандиальную гликемию.

Поскольку не отмечено влияния аналогов ультракороткого инсулина на препрандиальную гликемию ввиду их короткого действия, необходимо обязательно назначать базальный инсулин, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности не является оптимальным методом коррекции гликемии. Существенное значение имеют высокая стоимость аналогов инсулина и необходимость жесткого контроля гликемии при их применении.

Совет!В последние годы в клиническую практику вошли препараты, позволяющие избирательно регулировать постпрандиальные колебания гликемии посредством стимуляции секреции инсулина ß-клетками. В настоящее время используются два различных регулятора прандиальной гипергликемии — репаглинид (Новонорм) и натеглинид (Старликс).

Репаглинид является производным бензойной кислоты и структурно относится к меглинитиду, в котором присутствует несульфомочевинная часть молекулы глибенкламида. Механизм действия репаглинида основан на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов и ингибировании вхождения калия в клетку, что приводит к деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и повышению уровня цитозольного кальция с последующим высвобождением инсулина.

Репаглинид взаимодействует с другим местом связывания, нежели препараты сульфонилмочевины, не попадает внутрь β-клеток и не вызывает высвобождения инсулина посредством какого-либо другого механизма. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, высвобождение инсулина под влиянием репаглинида не нарушается, если β-клетки находятся в состоянии метаболического стресса в присутствии 2,4-динитрофенола.

«12817»]

Репаглинид сохраняет биосинтез инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, так как не влияет на синтез инсулина. Такой механизм действия позволяет предположить, что при длительном назначении репаглинида не будет развиваться истощение β-клеток и, следовательно, вторичная резистентность к оральным препаратам, диктующая необходимость перевода на инсулинотерапию.

После перорального приема здоровыми добровольцами или больными диабетом 2-го типа репаглинид быстро всасывается и метаболизируется (Тмакс и T1/2 равняются примерно 1 часу). Репаглинид метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 в печени и выводится главным образом с желчью в кишечник и далее каловыми массами. Его метаболиты не обладают какой-либо клинически значимой сахароснижающей активностью.

Пероральное назначение препарата больным диабетом 2-го типа быстро и значительно увеличивает концентрацию инсулина в плазме, что приводит к существенному снижению уровня глюкозы в крови. Исследования зависимости эффекта от дозы препарата показали, что прием репаглинида в дозах 0,5—4,0 мг непосредственно перед приемом пищи эффективно улучшал состояние компенсации углеводного обмена.

Важно!Фармакокинетические особенности метаболизма репаглинида позволяют моделировать физиологический профиль секреции инсулина между приемами пищи и в ночное время; они благоприятны для создания гибкого индивидуального режима питания, дозировки и адекватного контроля гликемии при обычном режиме питания и значительно снижают риск гипогликемии при пропуске пищи.

Как известно, аминокислоты являются эффективными стимуляторами секреции инсулина β-клетками во время еды, что послужило основанием для разработки и создания нового класса препаратов — аналогов аминокислот. Натеглинид представляет собой структурный аналог аминокислоты D-фенилаланина, однако по активности в отношении секреции инсулина он в 50 раз превышает D-фенилаланин.

Механизм действия натеглинида опосредован его взаимодействием со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами мембран клеток (SUR1), однако, в отличие от производных сульфонилмочевины, натеглинид действует более быстро и кратковременно, высвобождаясь из связи с рецепторами через несколько секунд.

Результатом данного механизма действия является непродолжительное усиление секреции инсулина, позволяющее предупредить постпрандиальную гипергликемию, но не вызывающее продолжительной стимуляции секреции инсулина и не повышающее риск гипогликемии. Эффект натеглинида в отношении секреции инсулина является глюкозозависимым.

В экспериментах на крысах концентрация препарата, необходимая для закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, значительно снижалась в присутствии глюкозы. Это свойство натеглинида может способствовать дополнительной защите от гипогликемии, например при пропуске приема пищи.

Достоинствами препарата являются высокая селективность в отношении АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы и отсутствие существенного влияния на клетки сосудов и сердца.

Натеглинид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 и 2С9 в печени. Преимущественный путь выведения — с мочой (80%).

Внимание!Эффективность натеглинида в лечении СД 2-го типа подтверждена в нескольких двойных слепых сравнительных исследованиях, в которых препарат применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином. Необходимо отметить, что использование натеглинида в сочетании с производными сульфонилмочевины нецелесообразно, так как они имеют сходный механизм действия. Эффекты натеглинида и метформина дополняют друг друга, поскольку первый препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина, а второй — улучшает утилизацию глюкозы периферическими тканями.

В двойном слепом исследовании у 289 больных СД 2-го типа применяли натеглинид в дозах 30, 60, 120 или 180 мг три раза в сутки (за 10 мин до еды) либо плацебо в течение 12 недель. После приема пищи натеглинид быстро повышал уровень инсулина (в течение 30 мин) и уменьшал прирост гликемии после еды, не влияя на уровень триглицеридов.

Через 12 недель уровень НbА1с достоверно снизился по сравнению с плацебо при лечении натеглинидом в дозах 60, 120 и 180 мг три раза в сутки, в то время как достоверное снижение гликемии натощак было отмечено только при его применении в дозе 120 мг/сут. Данное исследование показало, что оптимальный сахароснижающий эффект достигается при дозе препарата 120 мг перед тремя основными приемами пищи.

В другом крупном двойном слепом плацебоконтролируемом 24-недельном исследовании у больных СД 2-го типа была сопоставлена эффективность монотерапии натеглинидом в дозе 120 мг три раза в сутки (n=179) или метформином в дозе 500 мг три раза в сутки (n=178) и комбинированной терапии двумя препаратами (n=172).

Натеглинид и метформин достоверно улучшали контроль диабета, который оценивали на основании снижения уровня НbА1с, но механизм их действия был разный: натеглинид уменьшал в основном постпрандиальную гипергликемию, тогда как метформин оказывал большее влияние на уровень глюкозы крови натощак. Наиболее выраженное снижение уровня НbА1с и гликемии отмечено на фоне комбинированной терапии.

«12817»]

Высокая эффективность комбинированной терапии подтверждена в 24-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 467 больных СД 2-го типа, у которых не удавалось добиться адекватного контроля гликемии путем диетотерапии и применения метформина в максимальной дозе. Этим пациентам назначали натеглинид в дозах 60 или 120 мг три раза в сутки либо плацебо.

Через 24 недели уровень НbА1с у больных, получавших натеглинид в двух дозах в комбинации с метформином, снизился на 0,4 и 0,6% по сравнению с таковым у больных, которым проводилась терапия метформином и плацебо.

В контролируемых исследованиях отмечена хорошая переносимость натеглинида. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было. Снижение уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л зарегистрировано у 3 больных, получавших натеглинид в дозе 120 мг три раза в сутки.

Совет!Таким образом, регуляторы постпрандиальной гликемии — препараты выбора в лечении впервые выявленного СД 2-го типа у больных с преимущественным повышением уровня глюкозы крови после еды. Наиболее выраженного терапевтического эффекта удается добиться при применении репаглинида и натеглинида в комбинации с метформином, поскольку эти препараты обладают взаимодополняющими механизмами действия.

Использование новых классов препаратов, способствующих восстановлению физиологического ритма секреции инсулина и коррекции постпрандиального пика гипергликемии, открывает новые возможности для снижения частоты развития осложнений сахарного диабета 2-го типа, что ведет к улучшению качества жизни больных и значительной экономии средств для системы здравоохранения.

Постпрандиальная гликемия: возможность надежного и эффективного контроля

Научный и практический интерес к глобальной проблеме медицины XXI века – сахарному диабету (СД) – продолжает активно возрастать. Около 85–95% больных СД составляют больные с СД типа 2 (СД 2). По неутешительным эпидемиологическим прогнозам в мире ожидается увеличение количества больных СД 2 со 150 млн (2000 г.) до 225 к 2010 г. и 300 млн к 2025 г. Медико-социальная значимость СД 2 определяется прежде всего его тяжелыми осложнениями, приводящими к ранней инвалидизации, сокращению продолжительности жизни и ухудшению качества жизни, высокой смертности.

СД 2 является хроническим заболеванием, развивающимся в результате сочетанного воздействия генетических и средовых факторов. В его патофизиологии имеют значение два фундаментальных механизма: прогрессирующее нарушение функции b-клеток поджелудочной железы и разной степени выраженности инсулинорезистентность (ИР).

При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70%; от момента установления диагноза функция b-клеток ухудшается со скоростью примерно 4–6% в год.

Постпрандиальный контроль гликемии – важнейшая задача современной диабетологии

Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений СД 2 требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД. Длительное время интерес врачей был в основном сосредоточен на таких известных параметрах метаболического контроля, как гликемия натощак и уровень HbA1c.

Важно!Однако наиболее выраженные колебания гликемии у больных СД наблюдаются именно после приема пищи. Доказано, что постпрандиальная гипергликемия (ППГ), а не гликемия натощак непосредственно влияют на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда и смертность. В связи с этим постпрандиальный уровень глюкозы, отражающий состояние метаболического контроля, включен в качестве важного показателя в международные рекомендации по лечению диабета.

Столь серьезное внимание, уделяемое этому вопросу, не случайно и продиктовано тем, что не в состоянии натощак, а после приема пищи человек проводит большую часть своей активной жизни. У здоровых людей уровень гликемии ограничивается пиковым значением менее 7,7 ммоль/л через 1–1,5 ч после приема пищи, однако средняя концентрация глюкозы редко превышает 5,5 ммоль/л на период более 30 мин после еды. Уже через 3 ч после еды гликемия достигает препрандиального уровня, несмотря на процессы абсорбции, продолжающиеся еще в течение 5–6 ч после приема пищи.

Очевидна важность ограничения резких колебаний концентрации глюкозы для предотвращения не физиологических гипергликемических пиков после еды у больных СД. Кроме того, между ППГ и концентрацией глюкозы натощак и до приема пищи существует четкая связь: невозможность справиться с ППГ-пиками приводит к повышению уровня гликемии в течение дня.

«12817»]

Накапливается все больше научных данных о патофизиологических последствиях ППГ, вносящих серьезный вклад в риск развития и прогрессирования атеросклероза. Острая ППГ вызывает активацию свертывающей системы крови, функции тромбоцитов, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В условиях персистирующей гипергликемии формируются количественные и качественные изменения липидного профиля атерогенного характера.

Другие последствия ППГ – увеличение образования протеинкиназы С, активирующей выработку сосудосуживающих факторов, снижение биологической активности NO, клеточный оксидативный стресс, активация NF-kВ рецепторов и как следствие – развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза [4]. Более того, гипергликемия нарушает продукцию матрикса эндотелиоцитами, что ведет к утолщению основной мембраны, увеличивает синтез эндотелиальными клетками коллагена IV типа и фибронектина с увеличением активности ферментов, вовлеченных в синтез коллагена.

Результаты исследования UKPDS убедительно продемонстрировали достоверные преимущества жесткого контроля гликемии: снижение уровня HbA1c на 1% уменьшает риск смерти у больных СД 2 на 21%, острого инфаркта миокарда – на 14%, микрососудистых осложнений – на 37%, заболеваний периферических сосудов – на 43%. Важно отметить, что при впервые диагностированном СД 2 сосудистые осложнения уже наблюдаются практически у половины больных, и первостепенной задачей лечения является достижение его компенсации на протяжении длительного времени.

Внимание!Традиционный подход к лечению СД 2 включает диету и физические нагрузки, изменение поведения, обучение больных и фармакотерапию. В клинической практике с учетом большого количества пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с различными механизмами действия выбор назначаемой фармакотерапии, основанный на научных данных о патофизиологии СД 2, приобретает большое практическое значение.

Одним из начальных патофизиологических дефектов секреторной функции b-клеток является исчезновение ранней фазы секреции инсулина, что приводит к повышению ИР, усилению глюконеогенеза, снижению периферической утилизации глюкозы и как следствие – к ППГ. Физиологическая секреция инсулина в ответ на прием пищи включает две фазы.

Ранняя фаза, составляющая около 10% от всего секретируемого за сутки инсулина, вызывает подавление секреции глюкагона, гепатической продукции глюкозы, периферического липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствуя утилизации ими глюкозы, т.е. контролирует и предупреждает дальнейший рост постпрандиальной гликемии.

Еще A.Mitrakou и соавт. (1992 г.), изучая корреляционную зависимость содержания ППГ от концентрации инсулина в плазме через 0,5 и 2 ч после приема пищи, показали, что нарушение ранней фазы секреции инсулина ведет к недостаточному подавлению продукции глюкозы печенью и, следовательно, к увеличению уровня ППГ.

Оптимизация подходов к терапии СД 2 является приоритетной проблемой современной медицины. Самая обширная группа стимуляторов секреции инсулина представлена производными сульфонилмочевины (ПСМ), которые применяются в клинической практике более 50 лет. Открытие важной роли аминокислот в стимуляции секреции инсулина явилось основой для создания секретогенов – производных аминокислот.

Первым зарегистрированным в России препаратом из группы прандиальных регуляторов гликемии является репаглинид – производное карбамоилметилбензоевой кислоты. Основной механизм действия репаглинида направлен на ведущий патофизиологический дефект b-клеток при СД 2 – препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина и тем самым эффективно контролирует ППГ.

Стимуляция секреции инсулина под влиянием репаглинида, как и ПСМ, опосредована АТФ-зависимыми K+-каналами мембраны b-клеток, где препарат имеет свой специфический участок связывания (мол. масса 36 кДа). Проведенный сравнительный экспериментальный анализ разных блокаторов АТФ-зависимых K+-каналов свидетельствует о том, что репаглинид не взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR-1. Молекула репаглинида не содержит сульфонилмочевинных радикалов и обладает рядом уникальных фармакологических свойств.

Существенно, что стимулирующий эффект препарата является глюкозозависимым. Репаглинид in vitro при отсутствии в среде глюкозы не увеличивает секрецию инсулина b-клетками (в отличие от ПСМ), но если концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л, оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. К положительным свойствам препарата нужно отнести и то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке.

Совет!Все это ведет к значительно более медленному истощению b-клеток. Репаглинид обладает высокой селективностью в стимуляции секреции инсулина и, что очень важно, в отличие от других ПСМ не вызывает прямого экзоцитоза гормона роста и глюкагона, имеющих нежелательный сахароповышающий эффект. Причем гипогликемический эффект репаглинида стереоселективен; только активные S-энантиомеры снижают уровень глюкозы в крови.

Стимулирующий эффект репаглинида на секрецию инсулина b-клетками быстрый и кратковременный благодаря особенностям фармакологического профиля препарата. Быстрая абсорбция, начало действия через 5–10 мин и достижение пика концентрации через 1 ч позволяют препарату эффективно контролировать ППГ.

Кроме того, период полужизни препарата составляет около 1 ч; концентрация инсулина возвращается к препрандиальной через 3–4 ч после приема, что позволяет максимально имитировать физиологическую секрецию инсулина во время еды и снизить вероятность гипогликемии в промежутках между приемами пищи.

Гипогликемия в настоящее время рассматривается как основной лимитирующий фактор фармакотерапии больных СД 2. Некоторые ПССП, обладая специфическим механизмом действия на b-клетки, вызывают длительную гиперинсулинемию (ГИ): высокие концентрации инсулина в крови могут сохраняться более 6–10 ч.

Наряду с риском гипогликемических состояний, очевидны и другие серьезные клинические и метаболические последствия нефизиологической ГИ – увеличение массы тела, показателей артериального давления, повышение атерогенного потенциала липидного профиля крови. Посредством ряда патофизиологических механизмов ГИ способствует атерогенезу – стимулируются реакции, запускающие митоз, повышается синтез ДНК в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов; повышается синтез как эндотелина-1, так и ИАП-1, оба из которых являются факторами развития атеросклероза.

Существенным клиническим преимуществом терапии репаглинидом, глюкозозависимый эффект которой обеспечивается за счет усиления ранней фазы секреции инсулина, без развития выраженной хронической ГИ, что приводит к крайне низкому риску гипогликемий. Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что репаглинид имеет по крайней мере одинаковую эффективность с ПСМ, но при этом вызывает меньший риск тяжелых гипогликемий.

Важно!В плацебо-контролируемых исследованиях убедительно показано, что терапия репаглинидом приводит к улучшению всех параметров гликемического профиля – снижению концентрации глюкозы плазмы натощак на 3,9–4,1 ммоль/л, ППГ на 5,8–6,2 ммоль/л и НbА1с на 1,8–2,2%, что является подтверждением высокой эффективности препарата. Форма выпуска репаглинида позволяет осуществлять индивидуальную титрацию препарата.

В рандомизированном двойном слепом исследовании К.Esposito и соавт. (2004 г.) (репаглинид в сравнении с глибенкламидом) показано положительное влияние репаглинида на функциональное состояние эндотелия у больных с впервые выявленным СД 2.

Через 12 мес фармакотерапии при сопоставимом гликемическом контроле (снижение HbA1c на 0,9%) у больных, получавших репаглинид, по сравнению с теми, кто принимал глибенкламид, отмечено статистически значимое снижение толщины интимы-медии сонных артерий (>0,020 мм), концентраций маркеров системного воспаления – интерлейкина-6 и С-реактивного белка.

Репаглинид может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью через желудочно-кишечный тракт (90%) и только менее 8% через почки; исходя из этого, его можно применять у больных СД 2 с нарушением функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин) и печени.

«12817»]

Фармакокинетика препарата практически не меняется с возрастом, что с учетом низкого риска гипогликемий делает привлекательным его применение у пожилых больных СД 1. Репаглинид следует принимать непосредственно перед каждым основным приемом пищи или в любое время в течение 30 мин до еды в начальной дозе 0,5 мг; при отсутствии адекватного эффекта разовая доза титруется и может быть увеличена до 4 мг (максимальная суточная доза 16 мг). При пропуске приема пищи препарат не применяют.

Таким образом, в последние годы в многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь постпрандиальных гипергликемических пиков и осложнений СД. Длительные периоды гипергликемии, наблюдаемые между приемами пищи, приводят к повышению среднего уровня гликемии и НbА1с.

Эффективный пероральный прандиальный регулятор – репаглинид – восстанавливает физиологический секреторный ответ b-клеток на прием пищи; действие препарата обратимо, что препятствует развитию ГИ и, следовательно, гипогликемических состояний; он может применяться в гибком режиме, что способствует высокой комплаентности и улучшению качества жизни пациентов.

Постпрандиальная гликемия и сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа

Распространенность сахарного диабета (СД) в мире очень высока. Согласно статистике, сегодня этим заболеванием страдают почти 400 млн человек. Несмотря на достижения в диагностике и лечении СД 1 и 2 типа, его осложнения остаются главной проблемой для многих пациентов.

Внимание!Среди пациентов трудоспособного возраста диабетическая ретинопатия становится главной причиной слепоты, диабетическая нефропатия – развития терминальной стадии поражения почек, а диабетическая нейропатия – нетравматической ампутации нижних конечностей. Значительно выросла и частота макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт. При этом инфаркт миокарда является основной причиной смерти больных СД.

О связи между степенью гипергликемии и поражением микрососудов сетчатки, почек и периферических нервов свидетельствуют результаты крупных проспективных клинических исследований (DCCT (1993), UKPDS (1998)). Если микрососудистые осложнения возникают в результате токсического воздействия гипергликемии, то макрососудистые обусловлены гипергликемией, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР), гиперлипидемией, артериальной гипертензией, повышеной агрегацией тромбоцитов, снижением фибринолитической активности крови и другими проявлениями метаболических нарушений.

Установлено, что число нефатальных проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) и смертей от нее у больных СД 2 типа в два – четыре раза выше, чем у людей того же возраста, не страдающих данным заболеванием. Главными факторами, влияющими на развитие ИБС у пациентов с СД, являются ИР и гиперинсулинемия.

Однако такие показатели контроля гликемии, как глюкоза крови натощак и гликированный гемоглобин (НbА1с), в полной мере не объясняют растущий риск развития ИБС. Имеют значение также возраст больных, степень физической активности, наследственная предрасположенность, артериальная гипертензия, дислипидемия, курение.

Кроме того, результаты большого количества клинических исследований показывают, что не менее важен уровень постпрандиальной гликемии. Например, исследование DECODE, в котором оценивали риск смерти при разных вариантах гипергликемии, доказало, что постпрандиальный уровень глюкозы – независимый фактор риска, который прогностически более значим, чем уровень НbА1с.

Именно поэтому для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных СД 2 типа необходимо учитывать не только уровень гликемии натощак и НbА1с, но и уровень глюкозы крови через 2 часа после еды.

Совет!Несомненно, связь между уровнями глюкозы натощак и после еды существует. Неспособность организма справляться с нагрузкой углеводами, нарушение утилизации глюкозы тканями приводят к повышению уровня постпрандиальной гликемии. У больных СД 2 типа отсутствует эндогенный контроль гликемии, поскольку изменен характер постпрандиальной секреции инсулина.

Предполагают, что величина пиков глюкозы, связанных с приемом пищи, более значима для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа, чем уровень глюкозы натощак. Наличие признаков микроциркуляторных и сосудистых поражений у большинства больных при постановке диагноза свидетельствует о том, что постпрандиальная гипергликемия существовала еще до выявления клинических признаков диабета и в течение длительного времени риск развития осложнений был повышен.

СД 2 типа – гетерогенное заболевание, развитие которого обусловлено сочетанием генетических и средовых факторов. На фоне длительной и прогрессирующей ИР нарушается и снижается функция бета-клеток. В патогенезе диабета важная роль отводится нарушению ранней фазы секреции инсулина, благодаря которой преодолевается ИР тканей и блокируется гликогенолиз в печени.

Содержание глюкозы в крови в течение суток непостоянно и достигает наибольших значений после еды. Бета-клетка должна выделить столько инсулина, чтобы уровень глюкозы после еды оставался в пределах допустимых значений. Так, у лиц, не имеющих нарушений углеводного обмена или СД, нагрузка глюкозой приводит к немедленной секреции инсулина, который достигает максимальных значений в течение 10 минут (первая фаза), затем следует вторая фаза, при которой указанный максимум достигается через 20 минут.

При нарушении толерантности к глюкозе или СД 2 типа возникает сбой этой системы: сокращается или отсутствует первая фаза секреции инсулина. Вторая фаза может быть сохранена или нарушена незначительно (в зависимости от тяжести заболевания).

Доказано, что основная роль в патогенезе сосудистых осложнений при СД принадлежит неферментативному аутоокислению глюкозы, гликированию белков, окислительному стрессу. Однако инициирует эти процессы хроническая гипергликемия.

Высокие уровни глюкозы угнетают функцию бета-клеток. Необходимо отметить, что снижение секреторной функции бета-клеток при гипергликемии обратимо. Исследования показали, что бета-клетки существуют в динамическом состоянии, то есть происходят процессы пролиферации и репликации – адаптация бета-клеток. Однако при хронической гипергликемии адаптационная способность бета-клеток значительно снижается.

«12817»]

Нарушенная секреция инсулина при хронической гипергликемии может быть восстановлена при условии нормализации углеводного обмена. Глюкозотоксичность как результат хронической гипергликемии является одной из причин прогрессирования ИР. В настоящее время гипергликемия и гипер­инсулинемия рассматриваются как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Хроническая гипергликемия запускает ряд патологических механизмов: активацию полиолового шунта с повышенным синтезом сорбитола и развитием тканевого отека, увеличение образования конечных продуктов гликирования, активности протеинкиназы С. В результате происходит интенсивное образование свободных радикалов, высокореактивных соединений, повреждающих белковые структуры, в том числе клеточные органоиды, ферменты, структурные белки.

В условиях хронической гипергликемии повышается активность атерогенеза, усиливается процесс окисления липидов, дисфункция эндотелия, снижается образование оксида азота и увеличивается вазоконстрикторная активность.

Основной повреждающий механизм при СД – окислительный стресс, при котором повышается уровень свободных радикалов (оксидов). Нарушается баланс между прооксидантами и антиоксидантной защитой (супероксиддисмутазами, каталазами, глутатионами и др.). В результате снижения активности антиоксидантной системы, повреждения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, гиперокисления липидов прогрессируют метаболические нарушения и осложнения СД.

Важно!При диабетической микроангиопатии поражаются артериолы, венулы, капилляры сетчатки, мозга, сердца, почек, нижних конечностей. Происходит утолщение базальной мембраны сосудистой стенки, эндотелиальных клеток, повышается проницаемость сосудистой стенки для белков плазмы и других макромолекул, нарушается органный кровоток, развиваются гипоксия и поражение органов.

Данные исследования UKPDS (1998) свидетельствуют о том, что гипергликемия – не основной фактор, определяющий поражение макрососудов: при повышении уровня НbА1с с 5,5 до 9,5% частота поражения микрососудов возрастает почти в десять раз, а риск поражения макрососудов – только в два раза.

В исследовании SAHS было продемонстрировано, что ключевым фактором риска поражения сердечно-сосудистой системы является ИР. При нарушении передачи сигналов инсулина в жировых клетках возрастает поток свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов. В эндотелиальных клетках сосудов СЖК окисляются с избыточным образованием реактивных кислородных радикалов, как и в условиях гипергликемии. Повышенное образование супероксидного аниона приводит к инактивации простациклинсинтетазы и эндотелиальной NО-синтазы – двух основных антиатерогенных ферментов, уровни которых снижены у больных СД.

При сочетании гипергликемии и гиперлипидемии удваиваются процессы образования реактивных кислородных радикалов, прогрессируют процессы эндотелиальной дисфункции и атерогенеза.

Поскольку гипергликемия является мощным фактором развития атеросклероза, в настоящее время жесткий контроль глюкозы в крови рассматривается как один из способов профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений.

Согласно результатам многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (1998), интенсивный контроль гликемии способствует достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений, но не макрососудистых. В рамках исследования UKPDS не проводилась коррекция постпрандиальной гипергликемии, но результаты этого исследования вызвали интерес к этому показателю.

Внимание!Постпрандиальная гипергликемия ассоциировалась с развитием сердечно-сосудистых осложнений и была ранним признаком СД 2 типа. Влияние гипергликемии на атерогенез сосудистой стенки реализуется через генерализованную дисфункцию эндотелия сосудов и усиление окислительного стресса.

Для профилактики сосудистых осложнений и замедления их прогрессирования необходимо использовать все способы коррекции гликемии: изменение образа жизни и питания, снижение массы тела (при наличии ожирения), применение сахароснижающей терапии. При этом медикаментозная терапия должна быть сопряжена с минимизацией риска развития гипогликемии и уменьшением вариабельности гликемии.

В связи с этим особое значение приобретает активный самоконтроль глюкозы в крови. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД для обеспечения адекватного гликемического статуса пациент должен осуществлять контроль гликемии не менее четырех раз в день.

«12817»]

В 2007 г. Международная федерация диабета опубликовала руководство по контролю постпрандиальной гликемии, в котором подчеркивается значение контроля гликемии через 2 часа после еды для мониторинга эффективности проводимой терапии. Так, в исследовании ROSSO проводилась ретроспективная оценка взаимосвязи самоконтроля уровня глюкозы в крови со смерт­ностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Длительность работы – 6,5 года, количество пациентов – 3268. Конечные точки исследования: осложнения СД (нефатальный инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, ампутация конечностей, слепота или перевод на гемодиализ) и смерть от всех причин. Установлено, что регулярный самоконтроль гликемии способствовал уменьшению общей смертности на 51%, частоты развития заболеваний, сопряженных с СД, – на 31%.

При этом в подгруппе больных, получавших инсулин, смертность снизилась на 42%, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний – на 28%. Таким образом, наблюдалось значительное уменьшение фатальных и нефатальных микро- и макрососудистых событий.

Совет!Одним из приборов для самостоятельного мониторинга уровня глюкозы в крови является Контур ТС (компания «Байер»). Глюкометр Контур ТС продемонстрировал высокую точность измерений. Кроме того, он прост и удобен в использовании. При установке тест-полоски прибор автоматически считывает ее характеристики и самокодируется, что исключает дополнительные ошибки при измерении.

Фермент, используемый в тест-полосках, восприимчив только к глюкозе. Он практически не взаимодействует с кислородом и лекарственными средствами, содержащимися в крови пациента. Контур ТС имеет большой экран для легкого считывания информации. Прибор компактный и удобный для переноски.

Таким образом, в настоящее время активный самоконтроль глюкозы в крови является неотъемлемой частью терапии СД. Он позволяет оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий и своевременно скорректировать их. Благодаря этому управлять СД и, как следствие, влиять на развитие его осложнений становится гораздо легче.